Аннотация
Введение. В обзоре рассматриваются патогенетически значимые цитокиновые биомаркеры для дифференциальной диагностики латентной туберкулезной инфекции и активного туберкулеза. Цель: Целью данного обзора является анализ возможностей тестов антиген-специфической продукции цитокинов, помимо теста антиген-специфической продукции интерферона-гамма (IFN-γ), для дифференциальной диагностики активного туберкулеза (АТБ) и латентной туберкулезной инфекции (ЛТИ). Необходимость такого анализа определяется ограниченными возможностями теста антиген-специфического высвобождения IFN-γ (IGRA) для дифференцировки ЛТИ и АТБ. Стратегия поиска: Обзор был проведен с использованием электронных баз данных (Google Scholar, PubMed, Scopus, Cochrane Library) для выявления публикаций, исследующих возможности тестов антиген-специфической продукции цитокинов в качестве диагностического инструмента для дифференциальной диагностики ЛТИ и АТБ. Глубина поиска составила 15 лет с 2005 по 2020 г. Критериями включения являлись: полнотекстовые публикации, оценивающие антиген-специфическую продукцию одного или нескольких цитокинов как при стимуляции «традиционными» иммунодоминантными антигенами (ESAT-6 и CFP-10) так и другими антигенами Mycobacterium tuberculosis, включая фазозависимые. Критериями исключения были: публикации, оценивающие продукцию только одного антиген-специфического IFN-γ; статьи, в которых лица контрольной группы не были достоверно проверены на наличие ЛТИ; статьи, анализирующие нестимулированную продукцию цитокинов; статьи, в которых не был выявлен дифференцирующий потенциал исследуемых цитокинов. Результаты: Наиболее изучаемыми цитокинами, как по отдельности, так и в комбинации были IFN-γ, опухоль-некротизирующий фактор альфа (TNF-α), интерлейкин-2 (IL-2), интерферон-индуцируемый белок-10 (IP-10), интерлейкин-13 (IL-13), интерлейкин-10 (IL-10). Различия в полученных результатах, видимо, связаны с использованием различных лабораторных методик оценки уровня антиген-специфической продукции цитокинов (время инкубации, формат считывания результатов, формулы расчета концентрации и т.д.), генетическими особенностями исследуемой популяции, а также, с использованием антигенов Mycobacterium tuberculosis (МБТ), обладающих различной иммунодоминантностью. Выводы: Несколько цитокинов показали перспективность в качестве фазозависимых биомаркеров для дифференциальной диагностики ЛТИ и АТБ. При этом, использование комбинации цитокинов улучшает диагностику. Для выявления достоверного фазозависимого цитокина необходимо унифицировать подходы к методикам оценки продукции цитокинов и комплексу стимулирующих антигенов МБТ. Introduction: The review examines pathogenetically significant cytokine biomarkers for differentiating latent tuberculosis infection and active tuberculosis. Purpose: The purpose of this review is to analyze the capabilities of cytokines antigen-specific release assays, in addition to the interferon-gamma (IFN-γ) release assay, for the differential diagnosis of active tuberculosis (ATB) and latent tuberculosis infection (LTBI). The need for such an analysis is determined by the limited capabilities of the IFN-γ antigen-specific release test (IGRA) for the differentiation of LTBI and ATB. Methods: The review was conducted using electronic databases (Google Scholar, PubMed, Scopus, Cochrane Library) to identify publications exploring the potential of cytokines antigen-specific release assays as a diagnostic tool for the differential diagnosis of LTBI and ATB. The inclusion criteria were: full-text publications assessing the antigen-specific production of one or more cytokines both upon stimulation with "traditional" immunodominant antigens (ESAT-6 and CFP-10) and other MBT antigens, including phase-dependent ones. The exclusion criteria were: publications evaluating the production of only one antigen-specific IFN-γ; articles in which controls were not reliably tested for LTBI; articles analyzing unstimulated cytokine production; articles in which the differentiating potential of the studied cytokines was not revealed. Results: The most studied cytokines, both individually and in combination, were IFN-γ, tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), Interleukin-2 (IL-2), Interferon gamma-induced protein-10 (IP-10), Interleukin-13 (IL-13), Interleukin-10 (IL-10). The differences in the results obtained are apparently related to the use of various laboratory methods for assessing the level of antigen-specific cytokine production (incubation time, reading format, concentration calculation formulas, etc.), genetic characteristics of the studied population, as well as the use of Mycobacterium tuberculosis antigens (MBT) with different immunodominance. Conclusion: Several cytokines have shown promise as phase-dependent biomarkers for the differential diagnosis of LTBI and ATB. At the same time, the use of a combination of cytokines improves the diagnosis. To identify a reliable phase-dependent cytokine, it is necessary to unify approaches to methods for assessing cytokine production and the complex of stimulating MBT antigens. Кіріспе. Бұл шолу мақаласында белсенді және жасырын туберкулезді жұқпаның дифференциалды диагностикасы үшін патогенетикалық маңызды цитокиндік биомаркерлер қарастырылады. Мақсаты: Бұл шолудың негізгі мақсаты - белсенді туберкулез (БТ) және жасырын туберкулездік жұқпаның (ЖТЖ) дифференциалды диагностикасы үшінинтерферон-гамма (IFN-γ) антигенспецификалық өнімі негізіндегі сынамалардан бөлек басқа да цитокиндердің антиген-спецификалық өніміне негізделген сынамалардың мүмкіндіктерін талдау болып табылады. Бұл талдау БТ мен ЖТЖ ажыратуда IFN-γантигенспецификалық өніміне негізделген сынаманың (IGRA) шектеулі мүмкіндіктеріне байланысты туындап отыр. Әдістер: Шолу ЖТЖ мен БТ-дің дифференциалды диагностикасы үшін диагностикалық құрал ретіндегі цитокиндердің антиген-спецификалық өніміне негізделген тесттердің мүмкіндіктерін зерттейтін мақалаларды анықтау мақсатында мәліметтердің электронды базасын (Google Scholar, PubMed, Scopus, Cochrane Library) қолдану арқылы жүргізілді. Іздеу тереңдігі 15 жыл, 2005 жылдан бастап 2020 жыл аралығын құрады. Қосу критерийлері: бір немесе бірнеше цитокиндердің дәстүрлі иммунды доминантты антигендермен (ESAT-6 мен CFP-10) және МБТ антигендері, соның ішінде фаза тәуелді антигендермен ынталандырудан кейінгі өнімін бағалайтын толық мәтінді мақалалар. Зерттеуде тек IFN-γ антиген-спецификалық өндірілуі қарастырылған, бақылау тобы жасырын туберкулездік жұқпаға тексерілмеген, цитокиндердің жалпы өнімін талдайтын және зерттеліп отырған циокиндердің дифференциациялаушы потенциалы анықталмаған мақалалар іздеуден алынып тасталды. Нәтижелер: Жеке және комбинацияда ең жиі зерттелетін цитокиндерге IFN-γ, ісік некроздаушы фактор альфа (TNF-α), интерлейкин-2 (IL-2), интерферон-индуцирлеуші нәруыз-10 (IP-10), интерлейкин-13 (IL-13), интерлейкин-10 (IL-10) жатады. Алынған нәтижелердегі айырмашылықтар цитокиндердің антиген-спецификалық өндірілу деңгейін бағалаудың әр түрлі зертханалық әдістемелеріне (инкубация уақыты, нәтижелерді есептеу форматы, концентрацияны есептеу формуласы және т.б.), зерттелетін популяцияның генетикалық ерекшеліктеріне, сонымен қатар әр түрлі иммунодоминанттылығы бар Mycobacterium tuberculosis-тің (МБТ) антигендерін пайдалануға байланысты болуы мүмкін. Қорытынды: Бірнеше цитокиндер ЖТЖ мен БТ дифференциалды диагностикасы үшін фазобелсенді биомаркерлер ретінде өз келешегін көрсетті. Сонымен қатар цитокиндердің комбинациясын пайдалану диагностиканы жақсартады. Дәл фазобелсенді цитокинді анықтау үшін цитокиндер өнімін бағалау әдістемелері мен МБТ ынталандырушы антигендер кешеніне арналған тәсілдерді жүйелендіру жасау қажет.