Аңдатпа
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor agonists represent a novel class of antidiabetic and anti-obesity agents. Despite their growing clinical relevance, little is known about their safety and potential effects during pregnancy. Here we describe the development of a pregnancy mouse model to study the impact of GLP-1/GIP dual agonists, with a focus on maternal metabolic changes, embryonic development, and organ-specific outcomes. Introduction. The use of GLP-1 and GIP receptor agonists has expanded significantly due to their efficacy in improving glycemic control and reducing body weight. Tirzepatide, a dual GLP-1/GIP agonist, has shown remarkable clinical outcomes in type 2 diabetes and obesity. However, its safety profile during pregnancy remains poorly understood. Pregnancy is a unique physiological state characterized by altered glucose homeostasis, increased insulin resistance, and complex hormonal regulation. Drug exposure during this period can impact both maternal health and fetal development. Current clinical guidelines recommend discontinuing GLP-1 receptor agonists during pregnancy, but preclinical data are limited. Aim. This work aims to establish a reproducible mouse pregnancy model to evaluate the effects of GLP-1/GIP agonists, such as Tirzepatide, on maternal physiology and embryonic outcomes. Materials and Methods. Animals: C57BL/6 female mice, aged 8–10 weeks, were used. Females were mated overnight, and pregnancy was confirmed by vaginal plug observation (defined as embryonic day 0.5, E0.5). Experimental Groups: Control group – intraperitoneal injections of PBS, GLP-1/GIP agonist group – intraperitoneal injections of Tirzepatide. Treatment Protocol: Injections were administered daily starting from E13.5 until E17.5. On embryonic day 17.5, pregnant mice were sacrificed, and maternal organs, placenta, and embryos were collected for further analysis. Endpoints: Maternal body weight and food intake; Fetal number, size, and weight; Placental weight and morphology; Maternal organ collection for histological and molecular studies. Results. A reproducible mouse pregnancy model to evaluate the effects of GLP-1/GIP agonists (Tirzepatide) on maternal physiology and embryonic outcomes was created. Pregnant mice were successfully treated with PBS, Tirzepatide according to the protocol. On E17.5, animals were sacrificed, and maternal/fetal samples were collected. Data analysis, including weight measurement, morphological assessment, and molecular profiling, is ongoing. Conclusion. We established a pregnancy mouse model suitable for studying the impact of GLP-1/GIP dual agonists. This approach will generate critical preclinical data to evaluate maternal-fetal safety and mechanistic insights. Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) представляют собой новый класс противодиабетических препаратов. Несмотря на растущее клиническое значение, их безопасность и возможные эффекты во время беременности изучены недостаточно. В данной работе описывается разработка модели беременности на мышах для изучения воздействия двойных агонистов GLP-1/GIP с акцентом на изменения материнского метаболизма, эмбриональное развитие и органоспецифические эффекты. Введение. Применение агонистов рецепторов GLP-1 и GIP значительно расширилось благодаря их эффективности в улучшении гликемического контроля и снижении массы тела. Тирзепатид, двойной агонист GLP-1/GIP, продемонстрировал выдающиеся клинические результаты при лечении сахарного диабета 2 типа и ожирения. Однако его профиль безопасности во время беременности остаётся малоизученным. Беременность представляет собой уникальное физиологическое состояние, характеризующееся изменением гомеостаза глюкозы, повышенной инсулинорезистентностью и сложной гормональной регуляцией. Воздействие лекарственных средств в этот период может повлиять как на здоровье матери, так и на развитие плода. Согласно действующим клиническим рекомендациям, при беременности рекомендуется прекращать приём агонистов GLP-1, однако доклинических данных крайне мало. Цель данной работы — создать воспроизводимую модель беременности на мышах для оценки влияния агонистов GLP-1/GIP, таких как тирзепатид, на физиологию матери и эмбриональные показатели. Материалы и методы. Животные: Использовали самок мышей линии C57BL/6 в возрасте 8–10 недель. Самок подсаживали к самцам на ночь, беременность подтверждали по наличию вагинальной пробки (обозначено как эмбриональный день 0,5 — E0.5). Экспериментальные группы. Контрольная группа — внутрибрюшинные инъекции PBS. Группа GLP-1/GIP агониста — внутрибрюшинные инъекции тирзепатида. Протокол лечения. Инъекции проводились ежедневно, начиная с E13.5 и до E17.5. На 17,5-й день беременности (E17.5) беременные мыши подвергались эвтаназии, после чего собирались органы матери, плаценты и эмбрионы для дальнейшего анализа. Конечные точки. Масса тела матери и потребление пищи. Количество, размер и вес плодов. Масса и морфология плаценты. Сбор органов матери для гистологических и молекулярных исследований. Результаты. Была создана воспроизводимая модель беременности на мышах для оценки влияния агонистов GLP-1/GIP (тирзепатида) на физиологию матери и эмбриональные исходы. Беременные мыши успешно получали PBS или тирзепатид в соответствии с протоколом. На E17.5 животные были эвтаназированы, и были собраны образцы от матерей и плодов. В настоящее время проводится анализ данных, включающий измерение массы, морфологическую оценку и молекулярное профилирование. Заключение. Нами создана модель беременности у мышей, подходящая для изучения воздействия двойных агонистов GLP-1/GIP. Данный подход позволит получить важные доклинические данные для оценки материнско-плодной безопасности и механистических аспектов их действия. Глюкагонға ұқсас пептид-1 (GLP-1) және глюкозаға тәуелді инсулинотропты полипептид (GIP) рецепторларының агонисттері қант диабетіне және артық салмаққа қарсы жаңа дәрілер класына жатады. Олардың клиникалық маңызы артып келе жатқанына қарамастан, жүктілік кезеңіндегі қауіпсіздігі мен ықтимал әсерлері жеткілікті зерттелмеген. Бұл жұмыста GLP-1/GIP қос агонисттерінің жүктілік кезіндегі әсерін зерттеу үшін тышқандардың жүктілік моделін құру сипатталады. Зерттеу ананың метаболикалық өзгерістеріне, эмбрион дамуына және ағзаларға әсеріне бағытталған. Кіріспе. GLP-1 және GIP рецепторларының агонисттерін қолдану соңғы жылдары айтарлықтай кеңейді, себебі олар гликемиялық бақылауды жақсартуда және артық дене салмағын азайтуда тиімді. GLP-1/GIP қос агонисті болып табылатын тирзепатид 2 типті қант диабеті мен артық салмақты азайтуда жоғары клиникалық нәтижелер көрсетті. Алайда, оның жүктілік кезіндегі қауіпсіздігі аз зерттелген. Жүктілік – глюкоза гомеостазының өзгеруімен, инсулинге төзімділіктің артуымен және күрделі гормондық реттелумен сипатталатын ерекше физиологиялық жағдай. Осы кезеңде дәрі-дәрмек қабылдау ананың денсаулығына да, ұрықтың дамуына да ықпал етуі мүмкін. Қазіргі клиникалық нұсқаулықтар жүктілік кезінде GLP-1 агонисттерін тоқтатуды ұсынады, бірақ доклиникалық деректер шектеулі. Бұл жұмыстың мақсаты — ананың физиологиясына және эмбриондық көрсеткіштеріне GLP-1/GIP агонисттерінің, мысалы тирзепатидтің әсерін бағалау үшін қайталанбалы тышқан жүктілік моделін жасау. Материалдар мен әдістер. Жануарлар. 8–10 апталық C57BL/6 ұрғашы тышқандар қолданылды. Ұрғашыларды түнде аталықтармен шағылыстырды, жүктілік вагинальды тығын арқылы расталды (эмбрионалды күн 0,5 — Е0.5 деп белгіленді). Эксперименттік топтар. Бақылау тобы — PBS иньекциясы. GLP-1/GIP агонист тобы — тирзепатид иньекциясы. Емдеу протоколы. Инъекциялар Е13.5-тен бастап Е17.5-ке дейін күнге дейін жүргізілді. Е17.5 күні жүкті тышқандар эвтаназия жасалып, аналықтар, плацента және эмбриондар кейінгі талдауға алынды. Соңғы нүктелер. Аналықтың дене салмағы мен тамақ қабылдауы. Ұрық саны, өлшемі және салмағы. Плацентаның салмағы мен морфологиясы. Аналық ағзаларын гистологиялық және молекулалық зерттеулерге жинау. Нәтижелер. GLP-1/GIP агонистінің (тирзепатид) ана физиологиясы мен ұрықтың нәтижелеріне әсерін бағалау үшін тінтуірдің жүктілігінің қайталанатын үлгісі құрылды. Жүкті тышқандарға PBS және тирзепатидпен емдеу протоколына сәйкес жүргізілуде. Е17.5 күні жануарларға эвтаназия жасалып, аналық және ұрық үлгілері жиналды. Мәліметтерді талдау (салмақ өлшеу, морфологиялық бағалау және молекулалық зерттеу) жалғасуда. Қорытынды. Біз GLP-1/GIP қос агонисттерінің әсерін зерттеуге мүмкіндік беретін жүктілік моделі құрдық. Бұл тәсіл аналық-плацентарлық-ұрық жүйесінің қауіпсіздігін және әсер ету механизмдерін бағалауға қажетті маңызды доклиникалық деректер береді.