Аңдатпа
Введение. Труднодиагностируемые неврологические заболевания у детей, включая эпилептические энцефалопатии (ЭЭ), нейродегенеративные заболевания (НДЗ) и комплексные неврологические фенотипы (КНФ), характеризуются высокой генетической гетерогенностью и клиническим полиморфизмом. Глубокое фенотипирование в сочетании с экзомным секвенированием может повысить точность диагностики и выявления молекулярно-генетических причин этих патологий. Целью настоящей работы является глубокое фенотипирование пациентов с ЭЭ, НДЗ, КНФ и выявление молекулярно-генетических причин их путем экзомного секвенирования среди детей Туркестанского региона для совершенствования диагностики. Методы. Проведено многоцентровое кросс-секционное исследование 79 детей с предположительно наследственной патологией, отобранных из 250 пациентов с труднодиагностируемыми неврологическими нарушениями. Диагностика включала клинико-неврологическое обследование, глубокое фенотипирование (точный и всесторонний анализ фенотипических отклонений) с использованием HPO и Phenomizer, экзомное секвенирование для выявления однонуклеотидных вариантов (SNV) и вариаций числа копий (CNV). Произведен частотный анализ - расчет описательных статистик для дискретных данных (средние величины - среднее арифметическое, относительные величины – интенсивный показатель) с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics 29.0.1.0. Результаты. Экзомное секвенирование выявило генетические вариации у 51,9% пациентов: 87,8% SNV и 12,2% CNV. Патогенные и вероятно патогенные SNV составили 75%. Глубокое фенотипирование позволило классифицировать пациентов на группы: ЭЭ (15,2%), НДЗ (49,4%), КНФ (35,4%) и выявить частые клинические проявления (судорожный синдром – 68,3%, малые аномалии развития – 60,7%, тяжелые двигательные расстройства – 46,2%). Обратное фенотипирование подтвердило клиническую значимость выявленных мутаций. Выводы: Результаты показывают важность глубокого фенотипирования и экзомного секвенирования в диагностике редких неврологических заболеваний. Включение этих методов в клиническую практику повышает точность диагностики и способствует выявлению молекулярных механизмов патологий, особенно в регионах с ограниченным доступом к молекулярно-генетическим исследованиям. Исследование вносит вклад в глобальную геномику, расширяя представления о молекулярных основах редких неврологических заболеваний. Introduction. Hard-to-diagnose neurological disorders in children, including epileptic encephalopathies (EE), neurodegenerative diseases (NDD), and complex neurological phenotypes (CNP), are characterized by high genetic heterogeneity and clinical polymorphism. Deep phenotyping combined with exome sequencing can improve diagnostic accuracy and the identification of the molecular-genetic causes of these pathologies. This study aims to improve diagnostics by conducting deep phenotyping of patients with EE, NDD, and CNP and identifying their molecular-genetic causes through exome sequencing among children in the Turkestan region. Materials and Methods. A multicenter cross-sectional study was conducted on 79 children with suspected hereditary pathology, selected from a cohort of 250 patients with hard-to-diagnose neurological disorders. The diagnostic approach included clinical-neurological examination, deep phenotyping (precise and comprehensive analysis of phenotypic abnormalities) using HPO and Phenomizer, and exome sequencing to identify single nucleotide variants (SNVs) and copy number variations (CNVs). A frequency analysis was performed, calculating descriptive statistics for discrete data (mean values – arithmetic mean, relative values – intensive indicator) using IBM SPSS Statistics 29.0.1.0 software. Results. Exome sequencing revealed genetic variations in 51.9% of patients: 87.8% SNVs and 12.2% CNVs. Pathogenic and likely pathogenic SNVs accounted for 75%. Deep phenotyping enabled the classification of patients into groups: EE (15.2%), NDD (49.4%), and CNP (35.4%) and identified common clinical manifestations (seizure syndrome – 68.3%, minor developmental anomalies – 60.7%, severe motor impairments – 46.2%). Reverse phenotyping confirmed the clinical significance of the identified mutations. Conclusions. The results highlight the importance of deep phenotyping and exome sequencing in diagnosing hard-to-diagnose neurological disorders. The integration of these methods into clinical practice enhances diagnostic accuracy. It contributes to identifying the molecular mechanisms underlying pathologies, particularly in regions with limited access to molecular-genetic studies. This study contributes to global genomics by expanding the understanding of the molecular basis of rare neurological disorders. Кіріспе. Балалардың диагностикалауға қиын неврологиялық аурулары, соның ішінде эпилепсиялық энцефалопатиялар (ЭЭ), нейродегенеративті аурулар (НДА) және кешенді неврологиялық фенотиптер (КНФ), жоғары генетикалық гетерогенділікпен және клиникалық полиморфизммен сипатталады. Экзомдық секвенирлеуді терең фенотиптеумен үйлестіру бұл аурулардың диагнозын қоюдың және молекулалық-генетикалық себептерін табудың дәлдігін жасқсарта алады. Жұмыстың мақсаты. Түркістан өңіріндегі балалар арасында ЭЭ, НДА, КНФ бар науқастардың терең фенотиптеуі мен олардағы молекулалық-генетикалық себептерді экзомдық секвенирлеу арқылы анықтау, диагностика сапасын жақсарту. Материалдар мен әдістер. Диагностикалауы қиын неврологиялық бұзылымы бар 250 бала арасынан тұқым қуалайтын патологиясы болуы мүмкін деп таңдап алынған 79 балаға көпорталықты кросс-секциялық зерттеу жүргізілді. Диагностика клиникалық-неврологиялық тексеруді, HPO және Phenomizer пайдаланыммен (с использованием) терең фенотиптеуді (түбегейлі және жан-жақты фенотиптік ауытқуларды талдау), бірнуклеотидті варианттарды (SNV) және көшірме санының вариацияларын (CNV) табу үшін экзомдық секвенирлеуді қамтыды. Жиілік талдауы жүргізілді – дискретті деректер үшін сипаттамалық статистиканы есептеу (орташа мәндер – арифметикалық орта, салыстырмалы мәндер – қарқындылық көрсеткіші) IBM SPSS Statistics 29.0.1.0 бағдарламалық жасақтамасын пайдалану арқылы орындалды. Нәтижелер. Экзомдық секвенирлеу 51,9% пациентте генетикалық вариацияларды айқындады: олардың 87,8%-ы SNV, 12,2%-ы CNV. Патогенді және патогендігі ықтимал SNV үлесі 75%-ды құрады. Түбегейлі фенотиптеу пациенттерді ЭЭ (15,2%), НДЗ (49,4%) және КНФ (35,4%) топтастыруға (классифицировать, группировать) және жиі кездесетін клиникалық көріністерді (проявления) (құрысу синдромы – 68,3%, дамудың ұсақ аномалиялары – 60,7%, қатты қозғалыс бұзылыстары – 46,2%) айқындауға мүмкіндік берді. Кері фенотиптеу айқындалған мутациялардың клиникалық маңыздылығын растады. Қорытынды. Зерттеу нәтижелері түбегейлі фенотиптеу мен экзомдық секвенирлеудің сирек кездесетін неврологиялық ауруларды диагностикалаудағы маңыздылығын көрсетеді. Бұл әдістерді клиникалық тәжірибеге енгізу диагностиканың дәлдігін жақсартады және патологиялардың молекулалық механизмдерін айқындауға мүмкіндік туғызады, әсіресе молекулалық-генетикалық зерттеулерге қолжетімділігі шектеулі аймақтарда. Зерттеу сирек кездесетін неврологиялық аурулардың молекулалық негіздері жөнінде түсініктерді арттырып, жаһандық геномикаға үлесін қосады.